破坏干细胞可使血液移植更安全

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医生正在采集病人的骨髓样本。图片来源:BSIP/UIG/Getty

科学家正在试验各种方法,有选择性地破坏人体的造血细胞。对动物和人体的早期研究表明,这种方法可以使血液干细胞移植更加安全,从而扩大其应用范围。血液干细胞移植是一种功能强大但危险的手术,主要用于治疗血癌。这些研究提供了大量证据,表明这种移植也可以治疗一些自身免疫性疾病和遗传疾病。

这项工作将于本周在佛罗里达州奥兰多举行的美国血液学会年会上发表,它基于对不同类型的血液干细胞产生的蛋白质的理解。血液干细胞是指骨髓中能够产生血液不同细胞成分的细胞。

血液干细胞移植的原理是将有缺陷的造血细胞(可能会导致血癌以及遗传和自身免疫性疾病)替换为健康细胞,这些细胞可能来自捐赠者,也可能来自患者本人。

新的靶向方法背后的想法是根除特定的干细胞,从而为移植细胞腾出空间,同时不存在现有治疗方法的副作用,即不加选择地破坏骨髓细胞。

目前,医生依靠全身放疗或使用破坏DNA的有毒化疗药物杀死现有的血液干细胞,从而为移植细胞重新植入骨髓扫清道路。然而这一过程不仅能杀死血液干细胞,还能杀死骨髓中的其他细胞。这可能会导致不孕,为之后罹患癌症埋下种子,并严重损害免疫系统,需要长时间住院治疗。

“对病人来说,这确实是不应该发生的。”马萨诸塞州剑桥市哈佛大学干细胞生物学家David Scadden说,“除非我们真的改变了整个过程,否则这项技术是不会被采用的。”

加利福尼亚州门洛帕克市生物技术公司“47”的研究副总裁Jens-Peter Volkmer说,考虑干细胞移植的一种方法是把骨髓想象成一家酒店,而酒店的主人想赶走一些客人。他说,目前的治疗方法会炸毁整个酒店,“然后所有人都死了,包括你需要保护病人不受感染的所有关键成分”。

而最新的方法允许主人告诉特定的客人离开——通过瞄准骨髓中的几组细胞,而不是把所有细胞都杀死,Volkmer说。

在血液学会议上,“47”将展示在猴子身上测试两种抗体组合的研究结果。一种抗体可以阻止一个叫做c-Kit的分子的活动,这种分子存在于血液干细胞中;另一种抗体则抑制一种名为CD47的蛋白质,这种蛋白质存在于一些免疫细胞中。

抑制CD47可以使这些免疫细胞清除被c-Kit抗体靶向的干细胞,从而提高其有效性。在试验中,这种组合减少了骨髓中血液干细胞的数量。但研究小组还没有证明这种疗法清除了足够多的旧细胞,进而使移植的细胞得以繁殖。

另一家公司——马萨诸塞州剑桥市的“品红治疗”与美国国立卫生研究院的研究人员合作,测试了一种不同的抗体,这种抗体能够与c-Kit结合,然后释放出一种毒素,杀死产生这种蛋白质的血液干细胞。

来自小鼠和一只猴子的研究数据表明,这可以杀死足够多的骨髓干细胞,进而使移植的细胞茁壮成长,同时不会破坏其他细胞,如免疫细胞。

加利福尼亚州斯坦福大学移植内科医生Judith Shizuru领导的研究小组,已经在患有遗传疾病的婴儿身上测试了一种类似的方法,这种疾病会削弱免疫系统。Shizuru与“47”和加利福尼亚州千橡市的Amgen合作,研究针对c-Kit的第三种抗体。她的团队发现,移植的干细胞(这里指来自没有患病的捐赠者的干细胞)成功地在4/6的婴儿骨髓中扎了根。

马萨诸塞州波士顿市SVB Leerink投资银行的分析师Mani Foroohar说,这些进展的到来正值血液干细胞移植的潜在市场正在不断扩大之际。

一些基因疗法,比如最近被欧洲监管机构批准用于治疗一种名为ADA-SCID的严重遗传免疫疾病的疗法,就使用了这种技术的一个版本。它们移除了患者的血液干细胞,并对其进行基因改造,使其在重新注入体内之前不再有病。“品红治疗”和“47”则分别与研究人员合作,发展治疗血液疾病,如β-地中海贫血和镰状细胞病的基因疗法。

越来越多的数据表明,一些1型糖尿病患者、系统性硬皮病患者和其他免疫系统疾病患者,如果其骨髓中的成熟免疫细胞被清除,取而代之的是自己的造血干细胞,那么他们就可以进入长期的缓解期。北卡罗莱纳州达勒姆市杜克大学干细胞移植医生Keith Sullivan说,这种方法被认为是通过消灭攻击人体自身组织的细胞来重置免疫系统。

Sullivan说,Shizuru和其他人的早期数据很有趣,他已经开始与该领域的研究人员合作。“火车正在开动。”他说,“问题是,我们如何以正确的方式做到这一点?”


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